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PD-1/PD-L1免疫疗法（immunotherapy）是当前备受全世界瞩目、正掀起肿瘤治疗的革命，引领癌症治疗的变革，为患者带来新的希望的新一类抗癌免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。
以往，抗癌药进入国内至少需要3~5年的时间，而近两年，随着政府的重视，我国加快了抗癌药入市的步伐，目前，美国两大PD-1治疗药物欧狄沃（Opdivo）、可瑞达（Keytruda）进入中国，并且在国内的价格已经有所下降，紧接着两大国产PD-1药物--特瑞普利单抗（拓益）、信迪利单抗（达伯舒）也相继上市，其中，拓益7200元/支的价格可谓全球最低，让国内患者真正的看到了希望，中国的患者终于迎来了真正的免疫治疗元年！全球肿瘤医生网医学部将药物用药信息及赠药总结如下，供病友们参考，希望大家在赠药政策的援助下，都能用的上这款划时代的抗癌“神药”。
国内上市的PD-1抑制剂信息总览
四款PD-1抑制剂赠药攻略
一，欧狄沃Opdivo（纳武利尤单抗注射液，俗称“O药”）
上市日期：2018/6/15（进口）
价格：40mg/10ml 价格：4591元 100mg/10ml 价格：9260元
以60Kg患者为例，一次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml，共18442元每两周，一个月共36884元。
适应症：用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
援助方案
项目启动时间：2019年3月
项目援助对象：符合项目医学标准及经济标准的低收入或贫困非小细胞肺癌患者。
项目援助方式：
① 低收入患者：经指定医疗机构诊断符合医学标准的低收入患者，经项目办审核通过后，可按照项目要求和流程循环申请每个周期的援助药品，获得最多4个周期的药品援助。
每个周期的援助方案：经指定医疗机构诊断为符合医学标准的低收入患者，在连续接受6次纳武利尤单抗注射液治疗后（单次纳武利尤单抗注射液使用剂量为3mg/kg，每两周一次，需在3个月完成），经指定医师评估能够继续从纳武利尤单抗注射液治疗中获益且未发生疾病进展，并经项目办审核通过后，可获得后续最多7次治疗的免费药品援助。
② 低保患者：对于确诊为非小细胞肺癌前已持有“低保证”的贫困患者，经指定医疗机构诊断符合医学标准，经项目办审核通过后，可按照项目要求和流程循环申请药品援助，获得最多两年的药品援助。
对于确诊为非小细胞肺癌前已持有“低保证”的贫困患者，请咨询项目热线或查询项目官网获取项目申请资讯。
申请条件：
1. 医学标准
经指定医疗机构评估，确诊为单药适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，严格遵照药品说明书及医嘱使用援助药品。
2. 附加标准
（1）持中华人民共和国居民身份证/军官证的大陆成年公民；
（2）自愿申请加入该援助项目；
（3）患者获得援助前接受治疗的纳武利尤单抗注射液必须为中国大陆销售的产品；
（4）低收入家庭（家庭直系亲属包括父母、配偶和子女）的患者或确诊为非小细胞肺癌前已持有“低保证”的贫困患者。
项目联系方式：
项目热线：400-669-0906
项目网站：http://www.cfchina.org.cn/list.php?catid=439
项目微信公众号：中国癌症基金会
邮政信箱：北京100061-10信箱
具体项目流程、申请资料清单请详见网站“项目流程”。
二、可瑞达Keytruda（帕博利珠单抗注射液，俗称“K药”）
上市日期：2018/7/25（进口）
价格：17918元 100mg/4ml
国内只批准了100mg/4ml的规格，没有50mg的规格。
以患者体重50Kg为例，一次需使用1支100mg/4ml，共17918元每3周，三个月共71672元。
适应症：用于一线治疗后疾病发生进展的局部晚期或转移性黑色素瘤。
援助方案
项目启动时间：2018年9月
项目截止时间：援助药品发放完毕，项目自动结束，将不再接受患者申请。已成功入组的患者的援助药品领取，将不受项目结束的影响。
援助方案：
① 低收入患者（确认符合灾难性医疗支出的患者）：患者自行使用3个疗程的帕博利珠单抗注射液，经基金会审核通过后，可为其援助3个疗程，后续患者每自行使用3个疗程的帕博利珠单抗注射液，基金会可继续为其援助3个疗程，患者累计使用帕博利珠单抗注射液用量最多不超过24个月。
② 低保患者（经民政局颁发低保证且已领取12个月的低保金患者）：经基金会审核通过，可为其援助最多不超过 24 个月用量的帕博利珠单抗注射液。
注：本项目援助对象为持有中华人民共和国居民身份证/军官证的大陆患者。
患者申请：
医学条件：符合帕博利珠单抗注射液中国适应症的患者。
1. 经病理学（组织学或细胞学）确诊的IV期黑色素瘤患者，或不能接受根治性治疗的III期黑色素瘤患者
2. 必须是接受过一线治疗的晚期黑色素瘤患者
3. 患者一般情况适合肿瘤免疫治疗
经济条件：患者因家庭经济原因无力承担后续帕博利珠单抗注射液治疗费用。
项目联系方式
援助热线：010-56592207
电子邮箱：smzypap@cphcf.org.cn
项目官网：http://smzy.ilvzhou.com
项目微信公众号：生命之钥患者援助项目
资料邮寄地址（只接收EMS 特快专递）：上海邮政010-612信箱
工作时间：9:00-12:00，13:00-17:30（周一至周五，法定节假日除外）
三、拓益JS001（特瑞普利单抗注射液）
上市日期：2018/12/17（国产）
价格：240mg/支 价7200元。
参照临床试验的用法，NMPA批准的剂量为3 mg/kg，每两周1次。（如果患者体重在80公斤以内，每次只需用药一支，一年使用26支拓益，总花费为：7200元/支 × 26支 = 187200元。）
适应症：用于治疗既往接受全身系统治疗失败后的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
援助方案：
对于符合项目规定援助条件的黑色素瘤患者，于指定期限内在项目医院接受过拓益药品治疗，经项目医生确认需继续治疗的患者，给予拓益药品的援助，援助内容如下：
1. 在受助患者首次自行使用4个周期（4支）特瑞普利单抗注射液（拓益）后临床获益且无不能耐受不良反应，经项目医生确认需持续使用拓益，可在定点项目药房领取4个周期的援助。
2. 受助患者可以多次申请援助，多次申请援助时需要保证自费缴费凭证的唯一性。缴费凭证不能重复使用。
3. 符合援助条件的低保患者，可申请免费援助。
申请条件-普通援助
医学条件
1. 患者本人是经项目医生确诊需要特瑞普利单抗注射液（拓益）治疗的恶性黑色素瘤患者。
2. 患者本人需要连续使用一段时间特瑞普利单抗注射液（拓益）治疗后，依据项目医生临床评估，需要继续使用特瑞普利单抗注射液（拓益）治疗，并从中获益且无不可耐受的毒副反应。
3. 患者本人需根据项目流程规定的时间接受医学随访，并提供相应的检查报告（包括：门诊或住院病历、处方单以及相关的医学检验报告），由项目医院提供评估报告，确认需继续使用特瑞普利单抗注射液（拓益）治疗。
其他条件
4. 本项目的援助对象为持中华人民共和国居民身份证/军官证的大陆患者。
5. 本人根据自身工作状态，由单位人事部门及户籍所在地街道／乡镇人民政府出具的家庭低收入证明（低收入是指家庭低收入，项目办公室根据患者家庭的收入与支出、当地的消费水平进行综合的评估，包括因病致贫、因病返贫的家庭）：
- 无工作单位的人员，必须由当地乡级以上政府或街道办事处负责人签字盖章。
- 有工作单位的人员，必须由单位人事部门负责人签字并盖章，或当地乡级以上政府或街道办事处负责人签字盖章 。
申请条件-全免援助
医学条件
1. 与普通援助相同
其他条件
2. 本项目的援助对象为持中华人民共和国居民身份证/军官证的大陆患者。
3. 持有由县、区级民政部门颁发的城市低保证及有效低保证明，并已连续一年以上领取低保金，同时适于特瑞普利单抗注射液（拓益）治疗的患者，可申请全免援助 。
联系方式：益路相伴——白求恩·拓益公益捐助项目”办公室
四、达伯舒IBI308（信迪利单抗注射液）
上市日期：2018/12/24（国产）
价格：100mg/支 价格：7838元
按照每次两支（200mg），每三周一次的用量，一年用药17次，达伯舒全年的用药成本已经是部分进口抗癌药“慈善赠药”后的花费。
适应症：用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者。
援助方案
据悉，"关爱·优"将推出“舒享新生”3+2会员优惠项目，优惠项目推出后，每个月的治疗费用。预计约为1.39万元，一年治疗费用约为16.7万元。达伯舒就成了是患者能在家门口用上价格可以承受的药物。
患者朋友可以致电全球肿瘤医生网医学部咨询更多抗癌技术、药品或专家（400-666-7998）。
使用PD-1之前一定要了解的十件事！
一、PD-1抑制剂的疗效如何？
在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。
PD-1抑制剂有效率偏低，为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢？主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。尤其是较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象：PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下！
此外，通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群也可以提高治疗效果。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个：
（1）联合另一个免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤；在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。
（2）联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；类似的方案，用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。
（3）联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。
（4）联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），需要当心，可能发生严重的副作用。
（5）联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。
（6）联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。
（7）联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。
二、五种PD-1疗效的预测因子
购买PD-1药仍是一笔很大的开支，但最最让人心塞的是，有些患者花了这么多钱，却没有得到较好的治疗效果。临床研究表明，只有约20%的患者能从PD-1药物中获益，换一句话说，那些不能获益的患者钱白花了。我们总结了最近关于预测PD-1疗效的相关研究，找出以下五种预测因子，希望能够帮助患者节约时间和金钱。
1、PD-L1表达水平
PD-1与PD-L1如同一对“情侣”，其中PD-1位于免疫细胞的表面，而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合，负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”，从而不再对其进行攻击。
2、肿瘤突变负荷（TMB）
TMB是一种定量的生物标志物，它表示了人体内每百万个碱基中发生错误的数量。具有高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平，这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的增殖和抗肿瘤反应。
3、高微卫星不稳定性（MSI-H）
目前获得FDA批准认可的免疫治疗标记物有MSI（dMMR）和PD-L1，可以评估免疫治疗药物用药获益与否。
微卫星是我们人体基因中的一小段DNA片段。DNA中的碱基对可能由于走丢了或者没站对位置导致这条队伍出现了问题，也就形成了微卫星不稳定性。而这种没排好队的DNA片段常常出现在肿瘤组织中，我们将其称之为MSI-H。
带有MSI-H变异的肿瘤分布非常广泛，出现在结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾细胞癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多个癌种中。也就是说，上述MSI-H肿瘤患者均可能从PD-1药物中获益。
4、肿瘤浸润T细胞含量
PD-1/PD-L1治疗的根本在于激活T细胞，使其更好地对抗肿瘤。但如果肿瘤微环境中毫无T细胞的踪影，那么PD-1药物还能发挥作用吗？
已有相关报道，免疫治疗的效果和肿瘤是否被免疫细胞浸润有关，若是肿瘤中无肿瘤浸润T细胞，PD-1药物将毫无用武之地。所以，肿瘤组织中有丰富的T细胞，那它对免疫疗法的响应较高。
5、中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）
NLR是指血常规中性粒细胞与其它淋巴细胞计数的比值，它是全身性炎症的标志物，并且与各种癌症患者的临床收益相关。详情点击：如何提前预知PD-1的疗效？五大预测因子全面解析！
三、PD-1/PD-L1单抗可以超适应症使用吗？
国家卫健委特别强调了超适应证使用的问题，国家批准应用的适应症，才能在临床上使用。如果国家不批，医生在临床上使用，叫超适应证使用，这是没有法律保护的。超适应症用药在法律法规层面上是违反了国家规定。
另外，获批适应证也关系到一个药物会不会很快进入医保，也牵涉到一个慈善供药的问题。中国各大药厂都推出了慈善供药的政策，如患者用够几个疗程以后，如果有效就可以免费用药。而且，一定是在这个药物的适应症之内才能推出慈善供药。
但是，如果一个药在国际上已经有临床试验结果，国际上也已经有药品监管部门批准了适应证，而中国因为各种情况，导致药物已经上市但某些适应证还没有获批，在这种特殊情况下使用是可以的。但是，如果一个药在国外没有获批适应证，在国内也没有获批适应证，这是不可以在临床上使用的。即使是病人要求，医生也不应该答应。
根据卫健委2018年9月发布新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版），中国肿瘤病人在“特殊情况下"也可以获得创新药物的治疗，这时候医生在特定情况下使用PD-1单抗，就不会犯法，否则就是犯法了。
四、PD-1是否会引发免疫风暴？
PD-1常见副作用就是皮疹、发热等，常见的流感样症状包括，退烧、止痛、多休息等，对症治疗即可。
免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等：需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。
发生细胞因子风暴的患者：需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。
用药前的评估，需要找有经验的医生来做，这点非常重要！
五、如果PD-1起效，应该用多长时间？
目前国内外的标准方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的患者，建议用满2年。若使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。
六、PD-1抑制剂耐药后该怎么办？
对PD-1抑制剂有效的患者，一般来说，疗效较持久；但是，大概有30%左右的患者，会出现疾病的耐药。
1.PD-1耐药后继续使用PD-1药物：
ORR为19%，OS为24.4个月
FDA汇总了8个针对黑色素瘤的临床试验数据，共2624例患者使用PD-1单抗，其中1361例（52%）患者“无效”，肿瘤直接增大（原发耐药）或者先缩小后增大（继发耐药）。针对这1361例患者，其中有692例患者因为自身状态不错，决定继续用PD-1药；669例患者停止了PD-1治疗，结果发现：
PD-1有效的患者，中位生存期高达32.5个月；
PD-1无效后继续用药的患者，有效率19%，中位生存期24.4个月；
PD-1无效后彻底放弃PD-1治疗的患者，中位生存期只有11.2个月。
2.PD-1无效后更换PD-1抗体：
Keytruda无效后使用Opdivo：DCR为45%
在2016 ASCO会议上，报道了梅奥使用默沙东的PD-1抗体Keytruda治疗过140例恶黑患者，其中70例有效，70例人无效，他们系统的分析了这70例无效患者中的43例的后续治疗过程。43例患者中的22例更改为使用BMS的PD-1抗体Opdivo或者联合CTLA-4抗体，或者继续Keytruda联合化疗。结果7位患者肿瘤缩小，3位患者肿瘤稳定无进展，疾病控制率达到45%。
3.PD-1无效后更换使用CTLA-4抗体或者双免联合：
一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗研究： A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B组37位患者PD-1治疗治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。此前公布的CTLA-4抗体Yervoy治疗黑色素瘤三期临床数据显示：Yervoy作为一线药物，对恶黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究显示A组数据与此前Yervoy三期数据差异不大，提示先使用PD-1无效不影响后续使用Yervoy。
4.PD-1无效，可尝试免疫联合化疗/放疗：
联合化疗：近期，《临床肿瘤研究》（CCR）杂志发表了一项有趣的基础与临床综合探索性试验，提示：吉西他滨可以和PD-1抗体配合，发挥较好的协同作用。在这篇论文里，来自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了两个特殊的病例：晚期恶性间皮瘤患者，单独用PD-1抗体或者单独用吉西他滨化疗均无效，但接受PD-1抗体联合吉西他滨治疗，肿瘤明显缩小。
联合放疗：有研究显示，局部放疗可以上调γ-IFN的表达，使得亲代及耐药肿瘤细胞MHC-1类分子表达增加，恢复亲代和耐药肿瘤细胞对抗PD-１抗体的治疗反应性，因此，放疗可以在一定程度上逆转PD-１抗体的耐药。免疫治疗联合辅助放疗，也将成为一种有效的治疗模式。
5.PD-1单抗无效后更换为PD-L1单抗：
当PD-1抗体耐药导致无效的情况时，著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。机体对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药，是基于机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体，免疫学上称为抗抗体。也就是说患者不是对这个靶点耐药了，还是对药物本身的动物源属性产生了抵抗，再换另一种来源的此类药物依然能否起效。特别针对使用PD-1单抗后，副反应增大的患者。不过2018年欧洲肿瘤学会议上，报道了一个案例：一个61岁的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗体O药治疗，然后副作用不能耐受，自行换成了PD-L1抗体T药；用T药1次后，患者就出现了严重的心肌炎，抢救无效死亡，所以这个更换方案有待商榷。
6.免疫新药雨后春笋，仍处在研，期待上市
针对新靶点的免疫检查点抑制剂：IDO、LAG-3、TIM-3等靶点，是目前研究最多的。目前新药仍处于在研阶段，期待早日上市，造福更多免疫耐药的患者。
七，PD-1单抗可以更换吗？
有的患者想问，自己一开始吃的K药，国内的PD-1上市后价格便宜很多，可不可以换成国产的呢？国内的专家认为：
不是所有PD-1/L1单抗都一样。我们举个例子，辉瑞跟默克雪莱诺的PD-L1单抗（Avelumab）在二线治疗非小细胞肺癌的临床研究（JAVELIN Lung 200）结果失败了，这至少证明PD-1单抗和PD-L1单抗的临床疗效是不一样的。另外，我们现在也知道在中国有一些PD-1单抗有独特的毒性。所以，总体而言，目前没有证据证明不同的PD-1单抗在临床治疗上必定会有相同的临床结局，也没有证据证明它们之间是可以替换使用的。
八、患者使用前需要注意哪些事项？
首先，如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进入终末期、卧床不起的病人；有急性细菌感染，尚未控制的病人；做过肝移植、肾移植的病人；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等（有些患者可以首选靶向治疗）。
其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。
最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。
结语
PD-1的国内上市意味着国内癌症患者将以更优惠的价格用上全球先进的抗癌药。也期待这些抗癌“神药”尽快在更多适应症获批，为更多患者带来生存获益和希望！患者朋友可以致电全球肿瘤医生网医学部咨询更多抗癌技术、药品或专家（400-666-7998）。