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由美国希望之城国家医疗中心的科学家开展的一项最新研究，惊讶的发现，免疫治疗中通常被忽略的自然杀伤细胞（NK细胞），居然在检查点抑制剂治疗中起到了至关重要的作用！
这项研究最新发表在《Cancer Discovery》上，研究再次刷新了我们对免疫检查点抑制剂治疗的认知！一些癌症患者体内的NK细胞，居然同样也能够表达PD-L1蛋白，而免疫检查点抑制剂能够促进这类NK细胞杀灭肿瘤。
研究解决了一个临床上出现已久的谜团，那就是在一些病例中，虽然患者的肿瘤细胞并不表达PD-L1蛋白，但是癌细胞对免疫检查点抑制剂的治疗仍旧十分敏感。最新结果证明，这些癌症患者，很可能是体内的NK细胞被激活了！
我们知道，免疫检查点抑制剂为癌症的治疗带来了前所未有的突破，其通过唤醒人体自身的免疫系统，对癌细胞进行攻击，从而发挥作用。目前已被用于黑色素瘤、肾癌、头颈部癌、霍奇金淋巴瘤等多种类型癌症的治疗。
应用免疫检查点抑制剂阻断免疫抑制通路，进而解除机体的免疫耐受状态是近几年肿瘤免疫治疗的热点，也是国内外众多企业竞相角逐的市场。目前，两个研究较成熟的免疫检查点是CTLA-4和PD-1。
免疫检查点抑制剂作用原理
许多年以来，科学家们一直都认为免疫检查点抑制剂是通过靶向针对T细胞表面的PD-1蛋白，或者是肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白，从而发挥作用。
然而，去年9月10日发表在国际顶级医学期刊《Journal of Clinical Investigation》的研究首次揭示，这些免疫检查点抑制剂同样也对NK细胞产生了作用！
当前这项研究的结果再次证实，NK细胞对于免疫治疗的效果的确起到了十分重要的影响！不过，通过深入的剖析，研究人员指出，这主要是由于NK细胞中PD-L1阳性的NK细胞。
研究人员在对人以及小鼠体内的NK细胞（肿瘤细胞为PD-L1阴性）进行分析后发现，PD-L1阳性的NK细胞，在遇到对其易感的肿瘤细胞后，能够成功被激活，并且分泌出更多的细胞因子和溶细胞颗粒，这最终增强了免疫疗法的抗癌效果。
而这些PD-L1阳性的NK细胞，在实验室中可以通过与肿瘤细胞或细胞因子一起培养获得。
两种不同类型NK细胞
体外研究证实，PD-L1阳性的NK细胞与PD-L1阴性，或者是未接触肿瘤细胞或细胞因子的NK细胞相比，具有更强的杀灭肿瘤细胞的能力。这些发现在动物模型的体内研究中同样得到了验证。
不仅如此，研究人员发现，参与调查的急性髓系白血病患者中绝大多数患者的NK细胞都存在中等至高水平的PD-L1表达。治疗后完全缓解的患者，与诊断时相比，他们在缓解过程中体内也具有更高比例的PD-L1阳性NK细胞。
与此相对的是，并未出现完全缓解的患者，诊断时和治疗期间，体内PD-L1阳性NK细胞的比例未出现明显变化。也就是说，PD-L1阳性NK细胞的水平与癌症患者的预后存在着明显的相关！
细胞因子联合免疫检查点抑制剂
进一步研究证实，在免疫检查点抑制剂的作用下，PD-L1阳性的NK细胞将会更加“勇猛”，不仅能够直接杀死肿瘤细胞，还能分泌细胞因子，控制肿瘤的生长。而在PD-L1抗体的基础上联合NK细胞活化因子，还能再一次显著提高治疗效果。
这项发现，为癌症患者的免疫治疗提供了一个全新的选择。NK细胞是除T细胞和B细胞之外的第三类淋巴细胞，不仅是免疫系统的第一道防线，而且在人体的固有免疫以及过继免疫治疗中发挥着重要作用。
与T细胞识别癌细胞上单个异常分子并发起集中攻击不同，NK细胞在对抗癌症的第一道防线中一直扮演着多面手的角色：不仅是重要的外向性自然防御细胞，还是体内多种免疫细胞的调节细胞。
这项研究再次突出，NK细胞在肿瘤的免疫治疗中，将大有可为。
参考资料
The mechanism of anti-PD-L1 antibody efficacy against PD-L1 negative tumors identifies NK cells expressing PD-L1 as a cytolytic effector
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1259
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