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作者：霍志欣 来源：中国妇产科在线
目的：探讨多囊卵巢综合征（PCOS）进行体外授精-胚胎移植助孕时不同临床方案的优缺点，以备根据病情选择。
方法：2015年-2016年于我院行IVF-ET的PCOS患者共 202例，按照长效长方案（A组）、短效长方案（B组）、微量长方案（C组），分成三组，比较各组患者基本临床特征、控制性超排卵（COH）特征、中重度卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率、因OHSS取消率及临床妊娠结局。
结果：各组年龄、体质量指数（BMI），不孕年限无统计学差异（P＞0.05），而Gn天数C组高于A组与B组，Gn量B组低于A组和C组（P＜0.05），有统计学差异。HCG日血LH水平，C组明显低于A组与B组，但只与B组有统计学差异（P＜0.05），HCG日E2水平B组高于A组与C组，但只与A组有统计学差异（P＜0.05）。降调天数、获卵数，MⅡ卵数、优质胚胎数、中重度卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率、因OHSS取消率及临床妊娠率各组间无统计学差异（P＞0.05），虽然妊娠率无统计学差异，但B组的中重度OHSS发生率及临床妊娠率均明显低于A组与C组，呈降低趋势。
结论：PCOS患者行IVF助孕时，采用长效长方案可提高临床妊娠率，且不增加中重度OHSS发生率。不足之处是Gn用量大，增加临床治疗费用。而短效长方案虽中重度OHSS发生率有降低趋势，但临床妊娠率也较低。微量长方案未达到临床预期效果，不值得进一步推广或仍需改进。
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种常见的青春期妇女内分泌紊乱性疾病，4%-18%的育龄期妇女受其影响［1］。由于患者多存在排卵障碍，不孕症发生率显著增加［2］。当不孕PCOS患者经历了药物治疗和/或手术治疗后仍无法妊娠时，常常会选择体外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕。对于行IVF助孕的PCOS患者，是否不同控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）方案会影响治疗效果，从而导致不同的妊娠结局，不同方案间卵巢过度刺激综合征（ovarian hypetstimulation syndrome，OHSS）发生率，及因此原因取消率是否存在不同？
本文回顾性分析PCOS患者进行IVF-ET治疗时临床特征、COH方案选择、临床治疗特征及结局，旨在指导PCOS患者行IVF-ET助孕临床方案的选择。
1 材料与方法
1.1研究对象
回顾性分析2015.01-2016.10期间来本院就诊的PCOS且行IVF-ET助孕患者的临床资料。纳入标准：
①符合2003年鹿特丹专家会议提出的PCOS诊断标准；
②经过3个周期以上诱导排卵治疗无效，合并输卵管因素不孕或男方因素（除外重度少弱精子症）；
③除外合并盆腔子宫内膜异位症超长方案者；
④BMI≥ 25kg/m2诊断肥胖；
⑤相关内分泌疾病已得到控制，如高胰岛素血症、高PRL血症，甲状腺功能疾病；
⑥HMG于启动前预处理及COH中使用乐芮未计算在Gn使用总量中。
取消移植原因包括：①预防OHSS（包括已发生中重度OHSS住院治疗者）；②移植日有WBC增高；③体外培养未形成胚胎。
1.2治疗方案及分组
①长效长方案（A组）：服用达英35或妈富隆15-18片时肌肉注射长效GnRH-a（达菲林）0.93mg-1.5mg，用药后14-28天根据体重、年龄及窦卵泡数开始给予促性腺激素，Gn（普利康、果纳芬、丽申宝、HMG）112.5-225IU/d直至HCG注射日。
②短效长方案（B组）：服用达英35或妈富隆15-18片开始皮下注射短效GnRH-a0.05-0.1mg（达菲林、丙安瑞林、国产曲普瑞林）14-24天启用Gn直至HCG注射日。
③微量长方案（C组）：前期降调及启动均同A组长效长方案，但启动过程中对于LH＜0.5mIU/L时加用短效达菲林0.05mg（多数至HCG日）。
3种方案均于HCG注射后36-38h常规取卵，行常规IVF，第3日-第5日进行胚胎/囊胚移植。
1.3 妊娠判断及监测
胚胎移植后2周，血HCH＞5IU/L为生化妊娠；移植后4周，B超下见孕囊为临床妊娠。
1.4 观察指标
主要观察指标包括各组患者年龄、肥胖比例、不孕年限、Gn使用时间、Gn用量、HCG注射日LH、E2、P水平及子宫内膜厚度、获卵数、可用胚胎、优质胚胎、周期移植率、中重度OHSS发生率、因OHSS取消率、临床妊娠率。
1.5统计学处理
数据以均数±标准差（x±s）或率（%）表示，采用SPSS17.0软件进行统计学分析，计量资料采用方差分析，率的比较采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
共纳入202个新鲜周期，其中A组62个周期，B组78个周期，C组62个周期。
2.1 PCOS患者基本情况
各组年龄、肥胖比例、不孕年限、均无统计学差异（P＞0.05）。
2.2 不同方案PCOS患者COH过程情况比较
Gn天数C组高于A组与B组，Gn量B组低于A组和C组（P＜0.05），有统计学差异。HCG日血LH水平，C组明显低于A组与B组，但只与B组有统计学差异（P＜0.05），HCG日E2水平B组高于A组与C组，但只与A组有统计学差异（P＜0.05）。降调天数、获卵数，MⅡ卵数、优质胚胎数均无统计学差异。（P＞0.05）
2.2 不同方案PCOS患者IVF助孕临床妊娠结局比较
重度卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率、因OHSS取消率及临床妊娠率各组间无统计学差异（P＞0.05），虽然妊娠率无统计学差异，但B组明显低于A组与C组，呈降低趋势。
3 讨论
PCOS是一种常见的青春期和育龄期妇女内分泌紊乱疾病，由于患者多系统代谢紊乱、排卵障碍，不孕发生率显著增加［2］，当PCOS患者经历了药物治疗和/或手术治疗后仍然无法妊娠时，最终需进行IVF-ET治疗。
然而，PCOS患者自身内分泌代谢的各种异常，使其在超排卵及妊娠早期会出现临床异质性。例如PCOS患者高LH引起的高雄激素血症可能会影响卵泡生长，导致颗粒细胞功能异常；卵泡膜细胞功能亢进和芳香化酶缺乏可能导致雌激素/雄激素比例失调，使卵母细胞的功能异常；内分泌失调会改变子宫内膜的微环境，使内膜中与细胞存活相关的蛋白表达异常，从而降低内膜容受性，导致胚胎治疗受损，着床率下降［3］。在临床工作中我们亦发现PCOS患者在IVF助孕过程中经常出现促排卵时间长，获卵数多，胚胎质量差的特点。因此，为PCOS患者寻找最适合的方案已成为临床急待解决的问题。
众多研究表明［4、5］，适量LH有利于卵泡的发育成熟：LH一方面直接作用于卵泡膜细胞，促进其产生在卵泡发育中起重要作用的雄激素，另一方面其可诱导卵巢的旁分泌，产生卵泡生长、成熟所需的各种因子。长效GnRH-a对下丘脑-垂体-卵巢轴的抑制程度强于短效GnRH-a，故LH水平可能偏低，E2水平偏低，而C组添加短效达菲林是要利用“flare-up”作用增加LH水平，但研究结果提示此组LH仍低于其他两组，故此方案应用后未达到理想的临床目的，不值得进一步推广或仍需改进，而如果确需添加LH，可使用乐芮，效果会更明显，可在临床应用后进一步研究。而短效降调节HCG日E2水平＞5000pg/ml，是明显高于其他两组的，有可能影响子宫内膜容受性，虽然子宫内膜的厚度无统计学差异，但内膜环境及相关细胞因子不正常也对胚胎着床有一定影响。
因此，通过此研究发现，虽然妊娠率无统计学差异，但短效降调节组临床妊娠率有偏低趋势，由此推测长效降调节方案妊娠率明显增高可能受益于更良好的子宫内膜状态。因长效降调节方案抑制程度更深，对PCOS的其他不良内分泌也有一定的抑制作用，也是妊娠率增加的一方面，但在Gn用量上比短效降调节方案多，可能会增加患者的经济负担，这也与各大中心研究结果［6、7］一致。
另外，对于PCOS患者IVF-ET实施过程中容易发生的并发症OHSS，尤其中重度OHSS，各组间发生率、取消率均无统计学差异，但是短效长方案降调组明显比其他两组有减少趋势，但本研究不足之处在于在入组选择时未统计降调节前双侧卵巢内基础窦卵泡数，而临床医生在用药前会根据窦卵泡数选择降调节方案及药物，对于窦卵泡数特别多者一般给予短效降调节，以防抑制过深卵泡发育太多无法控制，所以如果将降调节前窦卵泡数进行统计，短效降调节组窦卵泡数应该是最多的，发生OHSS风险应最高，而本研究结果提示短效长方案降调组发生中重度OHSS风险明显低于其他两组，所以即使OHSS发生率目前无统计学差异，但如此分析后，短效降调节对减少OHSS发生是有作用的，可选择适宜人群进一步研究。
综上所述，PCOS患者在进行IVF助孕，关于方案选择可做如下参考：
①选择长效长方案可提高临床妊娠率，且不增加OHSS发生率，不足之处是Gn用量大，可能增加临床治疗费用。
②对于基础窦卵泡数过多的患者也可选择短效降调节方案，对减少发生中重度OHSS有一定作用，但还需要进一步大样本前瞻性研究分析。
③对于长效长方案降调节者，在Gn过程中如LH偏低，增加乐芮可能会比使用短效GnRH-a效果更好，值得扩大样本量继续观察。
④目前有研究认为，GnRH-A（拮抗剂）方案的优势之一是可以降低OHSS的发生［8］，但有研究表明新鲜周期胚胎着床率低，但不影响冻融胚胎移植周期的着床率和临床妊娠率，但也有相反报道认为，GnRH-A使得PCOS患者流产率下降，内膜容受性更佳。我中心目前也在做一部分GnRH-A方案，可待积累一定数量样本后再进行研究。
参考文献：
［1］ March WA，Moore VM，Willson KJ，et al.The prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic criteria .Hum Reprod，2010，25（2）：544-51
［2］ Ehrmann DA. polycystic ovary syndrome。N EngI J Med，2005.352（12）：1223-36.
［3］ Cocksedge KA，Saravelos SH，WangQ，et al.Does free androgen index predict subsequent pregnancy outcome in women with recurrent miscarriage ？Hum Reprod，2004，19（1）：41-7.
［4］ Drakakis P，Loutradis D，Kallianidis K，et al .Small doses of LH activity early in ovarian stimulation for better quality oocytes in IVF-ET.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2005，121（1）：77-80.
［5］ 师娟子，田莉，孟彬等，控制性超促排卵过程中血清LH低于正常时添加r-LH或HMG得效果比较.生殖与避孕，2012，32（9）：589-92.
［6］ Albuquerque LE，Saconato H，Maciel MC.Depot versus daily administration of gonadotrophin releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in assisted reproduction cycle ：a Cochrane review 。Hum Reprod ，2003，18（10）：2008-17.
［7］ 孙赟，赵晓明，；李卫平，等.小剂量GnRHa在促排卵中的探讨，生殖与避孕，2006，26（4）：214-21.
［8］ Lainas TG ，Sfonttouris IA ，Zorzovilis IZ，et al.Flexible GnRH antagonist protocol versus GnRH agonist long protocol inpatients with polycystic ovary syndrome treated for IVF：a prospective randomized trial （RCT）.Hum Reprod 2010，25（3）：683-9.